Regulatory Insights: Potenziale, Anwendungsbereiche und regulatorische Anforderungen zu Real World Evidence in Deutschland

The next revolution in healthcare is not a drug. It’s data.

Heartbeat Medical Team
Heartbeat Medical Team

AMNOG

Arzneimittelneuordnungsgesetz: Gesetz, welches u. a. die Preisbildung für neu zugelassene Arzneimittel regelt und am 1. Januar 2011 in Kraft trat.

AM-NutzenV

Arzneimittelnutzenverordnung:  Verordnung, die Einzelheiten zur Nutzenbewertung von erstattungsfähigen Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen nach § 35a des Fünften Buches Sozialgesetzbuch regelt.

G-BA

Gemeinsamer Bundesausschuss: Höchstes Gremium der Selbstverwaltung im Gesundheitswesen Deutschlands. ​​Der G-BA legt die Inhalte der gesundheitlichen Versorgung mittels Richtlinien fest und bestimmt, welche Leistungen von der gesetzlichen Krankenkasse übernommen werden.

GSAV

Gesetz für mehr Sicherheit in der Arzneimittelversorgung: Gesetz, das am 16. August 2019 in Kraft trat. Es regelt u. a. die Einzelheiten der  Zulassung von Medikamenten neu.

IQTIG

Institut für Qualitätssicherung und Transparenz im Gesundheitswesen: Vom G-BA eingerichtetes Institut, das die notwendige Entwicklungsarbeit für die Qualitätssicherung im Gesundheitswesen leistet.

PRO

Patient Reported Outcome: Bericht über den Gesundheitszustand, der direkt von den Patient:innen stammt, ohne Interpretation durch Dritte (Beispiel: körperliche Funktion nach einer Hüftoperation)

PROMs

Patient Reported Outcome Measures: Wissenschaftlich validierte Instrumente für die strukturierte Bewertung und Interpretation von patientenbezogenen Ergebnissen (Outcomes) mit definierten Fragen, Befragungszeiträumen und Bewertungsskalen.

SGB V

Fünftes Buch Sozialgesetzbuch: Gesetzbuch, in dem seit 1989 fast alle Bestimmungen zur gesetzlichen Krankenversicherung zusammengefasst sind.

RCT

Randomized Controlled Trial (Randomisierte kontrollierte Studie): Prospektive und vergleichende Studie, die unter kontrollierten Bedingungen durchgeführt wird und bei der die Teilnehmerinnen nach dem Zufallsprinzip entweder einer Interventions- oder einer Kontrollgruppe zugeteilt werden.

Register

Zusammenstellung von Daten z. B. für eine bestimmte Erkrankung mit dem Ziel, diese im Verlauf quantitativ auswerten zu können. Zu den gesammelten Daten gehören neben klinischen Daten oft auch Real World Data

RWD

Real World Data: Daten, die auf nicht-interventionelle, beobachtende Weise in einer natürlichen, unkontrollierten Umgebung und damit im Gegensatz zu traditionellen klinischen Studien wie RCTs erfasst werden und diese ergänzen

RWE

Real World Evidenz: Evidenz, die in der realen Welt hergestellt wird und aus Real World Data abgeleitet wird. Sie kann Daten aus RCTs ergänzen und hiermit die Kluft zwischen der kontrollierten Umgebung eines RCT und der unkontrollierten realen Welt überbrücken

Einführung: Was ist Real World Data und Real World Evidence?

In den letzten Jahren hat die rasante technologische Entwicklung zusammen mit steigendem Kostendruck einen besonderen Fokus darauf gelegt, das Ergebnis (oder “Outcome”) verschiedener  Behandlungen möglichst umfassend abzubilden. Und um den Wert (oder “Value”) einer Behandlung und das Outcome pro aufgewendeter Ressourcen adäquat abzubilden, rückt eine besondere Art von Daten ins Zentrum: Real World Data.

Real World Data (RWD) sind alle Daten, die auf nicht-interventionelle, beobachtende Weise in einer natürlichen Umgebung erhoben werden und es damit ermöglichen, die reale Perspektive der Patient:innen abzubilden. RWD stammen aus einer Vielzahl von Quellen, z.B. aus elektronischen Gesundheitsakten, Routinedaten der Krankenversicherungen oder mobilen Anwendungen und Gesundheits-Apps. Sie liefern damit Informationen aus ganz unterschiedlichen Perspektiven. Besonders Patient-Reported Outcome Measures, kurz: PROMs, werden aus diesem Grund bereits als integraler Bestandteil in vielen Qualitätsinitiativen und Registern erfasst. PROMs nutzen Fragebögen, um das Patient Reported Outcome (PRO) abzubilden. Dazu gehört vor allem die besonders wichtige Patient:innenperspektive auf die behandlungs- und gesundheitsbezogene Lebensqualität. So ergänzen sie besonders gut bereits vorhandene klinische Daten. PROMs kommt hierbei auch zugute, dass international anerkannte und validierte Standardinstrumente zur Verfügung stehen, die die Generierung von Evidenz ermöglichen.

Um in die Nutzung von Real World Data einzusteigen, hat sich die Verwendung von Registern als ein besonders geeigneter Weg herausgestellt. In diesen sammeln nationale Institutionen, private Anbieter oder medizinische Fachgesellschaften relevante Daten zu speziellen Erkrankung oder Behandlungen. Zunehmend werden Register auch mit Daten zur Lebensqualität, z. B. mittels PROMs, angereichert. Und mithilfe spezieller Studiendesigns kann aus registerbasierten Real World Data sogenannter Real World Evidence abgeleitet werden: Evidenz aus der echten Welt ergänzt dann die Evidenz aus kontrollierten Studien.

Möglichkeiten und Limitationen: Was kann Real World Evidence leisten?

Forschung, Risiko- und Nutzenbewertungen basieren bisher größtenteils auf der Analyse von Daten aus randomisiert-kontrollierten Studien (Randomized Controlled Trials, RCTs), besonders in der pharmazeutischen Industrie sowie bei Medizinproduktehersteller:innen. Diese Daten aus RCTs sind die Grundlage für die Generierung von Evidenz im Sinne einer modernen evidenzbasierten Medizin. Aber in Zukunft werden RWD diese ergänzen. 

Denn es gibt durchaus Herausforderungen mit Daten aus randomisiert-kontrollierten Studien: Zum einen benötigen diese ein geeignetes, großes Patient:innenkollektiv, was u. a. bei seltenen Erkrankungen (und darauf abzielenden “orphan drugs”) schwer zu realisieren ist. Durch ihre “gefilterten”, homogenen Patient:innengruppen können sie zudem zwar die grundsätzliche Wirksamkeit einer Intervention belegen (sie weisen eine sogenannte hohe interne Validität auf), die aus RCTs gewonnenen Erkenntnisse können aber nicht ohne Weiteres verallgemeinert werden. Real World Evidence kann diese Evidenzlücken schließen und die externe Validität deutlich erhöhen – und damit zu belastbareren Aussagen führen.

Real World Evidence: Anwendungsbereiche und regulatorische Anforderungen

Die Europäische Arzneimittelagentur geht voran und nutzt im Rahmen des PRIME-Programms mittlerweile Real World Data aus Registern, um Medikamenten, die einen bisher ungedeckten medizinischen Bedarf adressieren, ein beschleunigtes Zulassungsverfahren zu ermöglichen. In der Nutzenbewertung, die in Deutschland mit Markteintritt beginnt, wird der Einsatz von registerbasierten RWD ebenfalls geprüft. Am weitesten integriert sind RWD bei der anwendungsbegleitenden Datenerhebung: Seit 2019 kann der Gemeinsame Bundesausschuss hierbei die Erhebung von Real World Data wie z. B. PROMs für besondere Gruppen von Arzneimitteln einfordern. Auch in der Pharmakovigilanz von bereits zugelassenen Medikamenten spielen RWD eine wichtige Rolle.

Es zeichnen sich also vielfältige Anwendungsbereiche ab, gleichzeitig bleibt die regelkonforme und erfolgreiche Umsetzung für forschende Unternehmen komplex. Im Folgenden geben wir einen Überblick über die Eckpunkte der bereits bestehenden legislativen Grundlagen, prozessualen Herausforderungen und Potentiale von Real World Data in Nutzenbewertung und der anwendungsbegleitenden Datenerhebung.

Fall 1 – Nutzenbewertung

Nach dem Arzneimittelneuordnungsgesetz (AMNOG) muss der G-BA seit dem 1. Januar 2011 eine Nutzenbewertung bei allen erstattungsfähigen Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen durchführen, sobald es zum Markteintritt kommt; verankert ist dies in §35a SGB V. Geprüft wird, ob ein Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie existiert und ob damit eine Erstattungsfähigkeit vorliegt. Real World Data sind in diesem Prozess zunehmend relevant. Eine Untersuchung aus dem Jahr 2015 kam zu dem Ergebnis, dass in jedem zweiten, im Rahmen des AMNOG-Prozesses eingereichten Dossier bereits RWE (darunter vor allem Versicherungsdaten und Registerdaten) genutzt wurden, um die Prävalenz, Inzidenz und Zielpopulation genau anzugeben. 

Das forschende Unternehmen reicht zu Beginn des Prozesses ein Dossier mit den Ergebnissen aller relevanten Studien, darunter auch der Zulassungsstudie, ein. Das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWIG) bewertet dann im Auftrag des G-BA, die eingereichten Unterlagen. Faktoren wie die Krankheits- oder Überlebensdauer, Nebenwirkungen, aber auch die gesundheitsbezogene Lebensqualität fließen in diese Bewertung ein. Auf dieser Grundlage entscheidet der G-BA dann, ob es einen Zusatznutzen gegenüber der üblichen Vergleichstherapie gibt. Ist das der Fall, wird  die Erstattungsfähigkeit festgestellt und mit dem Unternehmen ein Preis festgesetzt, der den anfangs vom Unternehmen aufgerufenen Preis ersetzt. Gibt es keinen Nachweis über einen Zusatznutzen wird das Arzneimittel in eine Gruppe mit vergleichbaren Arzneimitteln eingeordnet und der Preis dementsprechend gedeckelt.

Fall 2 – Anwendungsbegleitende Datenerhebung (abD)

Für besondere Gruppen von Arzneimitteln liegen zum Zeitpunkt der Zulassung nur wenige aussagekräftige Daten vor, dennoch dürfen diese in den Markt eintreten. Dadurch können sie  zeitnah die Menschen erreichen, denen sie helfen könnten, wenn z. B. bei seltenen Krankheiten die Datenlage aufgrund eines kleinen Patient:innenkollektivs gering ist. Es gibt drei Gruppen, für die dies gilt: Zum einen sind das Arzneimittel, die wegen eines besonderen therapeutischen Bedarfs ohne vollständige Daten zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit zugelassen wurden, dazu gehören des Weiteren Arzneimittel mit bedingten Zulassungen (die bei besonders schweren Erkrankungen vorläufig für die Dauer eines Jahres zugelassen sind) sowie schließlich die sogenannten “orphan drugs”, also Arzneimittel für die Behandlung von seltenen Erkrankungen. 

Um aber auch hier zu einer validen Nutzenbewertung zu gelangen, wurde das AMNOG im Jahr 2019 mit dem Gesetz für mehr Sicherheit in der Arzneimittelversorgung (GSAV) überarbeitet und dem §35a SGB V der Absatz 3b hinzugefügt. Dieser besagt, dass der G-BA für die oben genannten Arzneimittelgruppen eine anwendungsbegleitende Datenerhebung (abD) anordnen kann. Der G-BA selbst, oder in seinem Auftrag das IQWiG, entwerfen das Konzept und die Art der Datenerhebung, wobei insbesondere der Wert von Daten aus nicht-randomisierten Studien und Daten aus qualitativ hochwertigen Registern durch das IQWIG attestiert wurde.

In einer grundsätzlichen wissenschaftlichen Ausarbeitung von Konzepten, wie Real World Data (die hier unter den Begriff “versorgungsnahe Daten” fallen) und deren Auswertung dann auch später in der Nutzenbewertung verwendet werden können, stellte das IQWiG fest: besonders Daten aus qualitativ hochwertigen Registern, die die gesundheitsbezogene Lebensqualität, Symptome oder Nebenwirkungen abbilden, sind geeignet, solange diese ausreichend valide und strukturiert sind.

In Folge setzt das forschende Unternehmen eine Studie auf, in der während der laufenden Behandlung zu dem spezifisch betroffenen Arzneimittel in der täglichen Praxis Daten erhoben werden. Leistungserbringer:innen, die ein solches Arzneimittel verordnen, sind grundsätzlich zu einer Beteiligung an der Datenerhebung verpflichtet. Hierbei müssen nach § 7 Abs. 2a AM-NutzenV alle im Laufe der anwendungsbegleitenden Datenerhebung erfassten Daten einfließen, weshalb ein qualitativ-hochwertiges Erhebungsdesign und Auswertungssystem eine notwendige Voraussetzung darstellen.

Zum ersten Mal beschlossen wurde eine Anwendungsbegleitende Datenerhebung (abD) Anfang 2021 für das Präparat Zolgensma. Der Wirkstoff Onasemnogene Abeparvovec soll die genetischen Ursachen der spinalen Muskelatrophie behandeln, indem eine funktionsfähige Variante des Gens SMN1 in die Körperzellen eingeschleust wird.  Gentherapeutika wie dieses gelten als Arzneimittel mit großem Zukunftspotential, die das regulatorische Umfeld in den nächsten Jahren herausfordern werden.

Nur einige Monate später beschloss der G-BA im Oktober 2021 die Einleitung eines Verfahrens zur Forderung einer anwendungsbegleitenden Datenerhebung beim Orphan Drug-Präparat  Tecartus, einer neuartigen Therapie des Mantelzelllymphoms. Das Orphan Drug Evrysdi zur Behandlung der Spinalen Muskelatrophie befindet sich ebenfalls im Verfahren zur Einleitung einer anwendungsbegleitenden Datenerhebung.

RWD wie z. B. PROs eignen sich hier besonders, weil sie die gesundheitsbezogene Lebensqualität von Patient:innen aus deren Perspektive und im Verlauf über den gesamten Zeitraum darstellen können. Sie werden daher gerne im Rahmen von anwendungsbegleitenden Datenerhebungen erfasst.

 

Internationaler Vergleich

Weltweit wird daran gearbeitet, Regelungen zu Real World Data so auszugestalten, dass sie in Bereiche wie Zulassungsverfahren und Nutzenbewertungen einfließen und diese verbessern können. Allerdings gibt es noch keine länderübergreifende Einigkeit über die genaue Definition von Real World Data. Ebenso sind auch die Bereiche, in denen RWD zum Einsatz kommen, unterschiedlich.

In der Europäischen Union sind bisher nur wenige Leitlinien zum Thema RWE verfügbar. In Richtlinie 2001/81/EG Artikel 8(3)(i) heißt es, dass der Antragsteller für eine Genehmigung für das Inverkehrbringen “die Ergebnisse von pharmazeutischen, vorklinischen und klinischen Prüfungen” vorlegen sollte. RWE oder nicht-interventionelle/beobachtende Studien werden nicht explizit erwähnt, fallen aber im Hinblick auf ihre Rechtmäßigkeit unter diese Oberkategorie. Für eine ausführliche Analyse der zahlreichen beginnenden RWE-Initiativen auf europäischer Ebene wenden Sie sich gerne an unser Beratungsteam.

Weltweit gibt es also Bemühungen, RWD wie PROs in das regulatorische System einzubauen und in die Anwendungspraxis zu überführen, um das Potenzial, das in ihnen steckt, nutzen zu können und Medikamente schneller und sicherer zu den Patient:innen zu bringen. Einen genaueren Ländervergleich finden Sie auf unserer Website.

Besonders interessant ist die Lage im Vereinigten Königreich: Die britische Arzneimittelbehörde MHRA (Medicines and Healthcare products Regulatory Agency) hat einen Leitfaden für Studien herausgegeben, die RWE generieren und zur Unterstützung von Zulassungsentscheidungen herangezogen werden sollen. Die MHRA hat ab Januar 2021 einen neuen Zulassungspfad für innovative Arzneimittel geschaffen, der aus einem “adaptiven Zulassungspfad” besteht, der RWE, eine kontinuierliche Risiko-Nutzen-Bewertung, ein neuartiges klinisches Studiendesign und verschiedene regulatorische Flexibilitäten umfasst. Dabei werden auch die Möglichkeiten bei der Nutzung von RWE betont.

In den USA liegt der Fokus auf der Beschleunigung von Zulassungsverfahren. Der “21st Century Cures Act” von 2016 fordert außerdem bei Zulassungserweiterungen von bereits für andere Indikationen zugelassenen Medikamenten ganz explizit auch die Nutzung von RWD zu untersuchen.

Auch in China ist das Interesse an RWD in letzter Zeit rapide gewachsen, allerdings liegt der regulatorische Schwerpunkt bisher im Bereich der Entwicklung von einheimischen Präparaten sowie im Bereich der Beurteilung von importierten Pharmazeutika (Li 2021). 2020 veröffentlichte die National Medical Products Administration (NMPA) mit den “Guiding Principles of Real-World Evidence supporting Drug Development and Review (Trial)” erste Leitlinien und Definitionen für die Nutzung von RWD.

Weltweit gibt es also Bemühungen, RWD wie PROs in das regulatorische System einzubauen und in die Anwendungspraxis zu überführen, um das Potenzial, das in ihnen steckt, nutzen zu können und Medikamente schneller und sicherer zu den Patient:innen zu bringen.

Empfehlungen

Die Frage lautet nicht mehr, ob RWE eine treibende Rolle für Marktzugang und Nutzenbewertung spielen kann, sondern welche forschenden Unternehmen RWD am besten in ihre Prozesse zur Evidenzgewinnung integrieren. Es wird möglich, Medikamente für Menschen mit seltenen oder neuartigen Erkrankungen schneller und sicherer verfügbar zu machen. Neue technische Möglichkeiten führen zudem zu einer bisher unerreichten Datenqualität. 

Mit Gesundheitssystemen, die zunehmend die Qualität für Patient:innen in den Mittelpunkt stellen, wird in absehbarer Zukunft vor allem die Einbeziehung der Patientensicht auf Behandlungs- und Lebensqualität immer zentraler werden. Patient-Reported Outcome Measures (PROMs) als integraler Bestandteil von RWD können die Behandlungs- und Genesungsfortschritte aus Sicht der Patient:innen erfassen und validiert messbar machen. PROMs sind damit die Grundlage, um gesundheitsbezogene Lebensqualität in Form von Real World Data zu erfassen und in Evidenz zu überführen.

Um den regulatorische Gestaltungsrahmen zur individuell und gesellschaftlich wünschenswerten Nutzung von Real World Data sinnvoll auszufüllen, braucht es einen engen Austausch: Im Zusammenspiel können Arzneimittel- und Medizinproduktehersteller, Registerbetreiber, PROMs-Spezialisten und regulatorische Entscheidungsträger:innen die Grundlage für die nächste Generation an Gesundheitsinnovationen made in Germany legen. Die hierfür notwendige technische und organisatorische Infrastruktur besteht bereits.

Unsere Expert:innen für die Erfassung und Auswertung von Real World Data begleiten Sie gerne in den Deutschen Markt.